1949年10月1日，下午3时，中华人民共和国开国大典在天安门广场隆重举行

1949年12月16日，毛泽东抵达莫斯科，首次对世界上第一个社会主义国家苏联进行访问。

1950年10月上旬，主持中共中央政治局会议，作出“抗美援朝，保家卫国”的决策。10月8日，发布给中国人民志愿军的命令，命令志愿军迅即向朝鲜境内出动，援助朝鲜人民，并任命彭德怀为志愿军司令员兼政治委员。

1951年2月，在中共中央政治局扩大会议上提出“三年准备、十年计划经济建设”的思想。 9月，主持制定《中共中央关于农业生产互助合作的决议(草案)》。12月，发动反贪污、反浪费、反官僚主义的“三反”运动。
1952年1月,起草关于开展“五反”运动的指示。9月，开始酝酿提出过渡时期总路线。

1953年1月，毛泽东任中华人民共和国宪法起草委员会主席。1954年1月，在杭州主持起草中华人民共和国宪法。3月23日，主持宪法起草委员会第一次会议，代表中国共产党提出中华人民共和国宪法草案初稿。9月15日至28日，出席一届全国人大一次会议，致开幕词，当选中华人民共和国主席。

1955年3月，毛泽东在中国共产党全国代表会议上致开幕词并作结论，号召干部要钻研社会主义工业化问题，成为这方面的内行。5月在最高国务会议上提出肃反工作方针。7月31日，在中共中央召开的省委、市委、自治区党委书记会议上作《关于农业合作化问题》的报告。10月4日至11日，主持召开中共七届六中全会，通过《关于农业合作化问题的决议》。10月29日，邀集全国工商联执行委员座谈私营工商业的社会主义改造问题。

建国初期，毛泽东提出了一系列政治经济文化的思想理论。主持审定了第一卷至第四卷《毛泽东选集》。1957年2月27日，毛泽东在最高国务会议第11次（扩大）会议上发表《关于正确处理人民内部矛盾的问题》的重要讲话。他把正确处理人民内部矛盾视为国家政治生活的主要内容。

1958年10月，主持召开第一次郑州会议，开始纠正“大跃进”和人民公社化运动中的“左”倾错误，11月至12月，在武汉主持召开中共八届六中全会，通过《关于人民公社若干问题的决议》。